DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO PROTÓTIPO ANTITUMORAL LQFM018 EM MODELO EXPERIMENTAL POR LC-MS/MS

Resumo

RESUMO
Introdução: A procura por novos fármacos com ação antitumoral e propriedades menos agressivas aos pacientes é de suma importância e se justifica pela necessidade de drogas mais seletivas para a quimioterapia antineoplásica (PAGNO, 2004, BUSKÜHL, 2007). O LQFM018 é um composto que foi obtido por simplificação molecular a partir de compostos antitumorais denominados nutlins, inibidores da interação MDM2-p53. O composto demonstrou atividade antineoplásica in vitro (citotoxicidade contra a linhagem celular K-562 com IC50 = 0,07652 mM) (CARVALHO, 2011, COSTA, 2011). Objetivo: Determinar os parâmetros farmacocinéticos do candidato a protótipo de fármaco antitumoral LQFM018 em ratos, via intraperitoneal. Métodos: Empregou-se método analítico em LC-MS/MS validado em colaboração com o Instituto de Ciências Farmacêuticas – ICF. Os parâmetros analíticos utilizados em LC-MS/MS foram: coluna ACE® C18 (100 mm × 4,6 mm, tamanho de partícula 5μm), fase móvel tampão 2 mM acetato de amônio com ácido fórmico 0,025% e metanol (50%:50% v/v), fluxo de 1,2mL/min, com temperatura da coluna de 40°C, padrão interno domperidona e extração líquido-líquido com éter metil-terc-butil (MTBE). O volume de injeção utilizado foi de 3,0μL. Para a realização da etapa experimental, o LQFM018 foi administrado a 3 ratas Wistar em dose de 100mg/kg, i.p. Após a administração, foram coletadas amostras de 0,5mL de sangue, por canulação da veia jugular esquerda, com seringa heparinizada, nos intervalos de tempo de 1 a 9h, totalizando 9 coletas de cada animal no final. As amostras sanguíneas foram identificadas e imediatamente centrifugadas para obtenção do plasma, que foi congelado a -20ºC até o momento da análise. Resultados e Discussão: O método apresentou linearidade de 10 a 15000ng/mL (r=0,9997). A precisão intracorrida variou de 0,6% a 5,5% e a intercorrida de 1,8% a 6,7%. A exatidão encontrada foi de 99,0% a 107,0% e a recuperação média dos controles foi de 74,1% ± 4,9%. Os tempos de retenção obtidos foram de 3,16 min para o LQFM018 e 1,81 min para a domperidona (padrão interno). A validação bioanalítica para quantificação do protótipo de fármaco LQFM018 em plasma de ratos encontrou-se dentro dos limites estabelecidos pela RDC n° 27/2012. Os parâmetros farmacocinéticos (média±DPR), demonstrados na tabela 1, foram: Kel=0,32±0,19h-1; t1/2=2,89±2,0h; ClT/F =22,01±13,5mL/min/kg; Vd/F=5,48±3,6L/kg. Mediante resultados encontrados, entende-se que o composto LQFM018 alcança sua máxima concentração plasmática rapidamente, sendo eliminado também de forma rápida do organismo. O elevado volume de distribuição sugere uma potencial utilidade do composto no tratamento de tumores profundos, como o de medula óssea (ZHANG et al., 2011). Conclusões: O LQFM018 demonstrou um bom perfil de distribuição tecidual e/ou foi extensivamente eliminado.
Palavras Chave: LQFM018; Farmacocinética pré-clínica; LC-MS/MS.